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Blut verbindet alle

Von-Willebrand-Syndrom

Das Von-Willebrand-Syndrom ist mit einer Häufigkeit von etwa 1% die häufigste angeborene Blutstillungsstörung, die Männer und Frauen gleichermaßen betrifft. Diese Erkrankung  wird durch einen Mangel oder eine Funktionsstörung des Von-Willebrand-Faktors (vWF) verursacht.

Das Von-Willebrand-Syndrom ist mit einer Häufigkeit von etwa 1% die häufigste angeborene Blutstillungsstörung, die Männer und Frauen gleichermaßen betrifft. Diese Erkrankung  wird durch einen Mangel oder eine Funktionsstörung des Von-Willebrand-Faktors (vWF) verursacht, der in der frühen Phase der Blutstillung die Anheftung der Thrombozyten an die verletzte Stelle des Blutgefäßes (Kollagen, durch die Verletzung freigelegt) vermittelt und anschließend das weitere Wachstum von Thromben (Gerinnsel, Blutpfropf) unterstützt (primäre Hämostase). Der Von-Willebrand-Faktor stabilisiert aber auch den Faktor VIII (FVIII) im Blut, so dass ein vollständiger Mangel an vWF, wie er bei der schweren Form des von-Willebrand-Syndroms vorkommt, zusätzlich einen Mangel an FVIII bedingt.

Der Von-Willebrand-Faktor besteht aus einem Gemisch von Polymeren, sogenannte Multimere, die einen unterschiedlichen Polymerisationsgrad aufweisen, wobei die größten Multimere auch die höchste Aktivität zeigen.

Symptome

Das Von-Willebrand-Syndrom führt zu einer erhöhten Blutungsneigung, wobei Schleimhautblutungen im Vordergrund stehen. Am häufigsten sind Nasenbluten und oberflächliche Hämatome (blaue Flecken) sowie eine verlängerte und verstärkte Menstruationsblutung bei der Frau.

Auch schwere, unstillbare Blutungen nach einer Geburt können auftreten und sind auch heute immer noch ein Grund für eine Gebärmutterentfernung, wenn ein ursächliches VW-Syndrom nicht diagnostiziert worden ist.
Blutungen im Magen-Darm-Trakt und im Nierensystem können ebenfalls vorkommen. Ein von-Willebrand-Syndrom wird meist durch Blutungskomplikationen nach einer Mandelentfernung oder Zahnextraktion erstmals auffällig. Muskelblutungen oder Gelenkblutungen wie bei der Hämophilie sind selten. Nur bei der schweren Form (Typ 3, siehe weiter unten), von der in Deutschland etwa 250 Patienten betroffen sind, kommt es wegen des begleitenden Mangels an Faktor VIII auch zu den Hämophilie-typischen Symptomen.

Klassifizierung

Das Von-Willebrand-Syndrom ist eine meist autosomal dominant vererbte Blutungsneigung, die durch den Mangel oder eine fehlerhafte Struktur des Von-Willebrand-Faktors bedingt ist. Es ist die häufigste vererbbare Blutstillungsstörung, deren Häufigkeit mit 0,8 bis 1,3% angegeben wird, wobei allerdings die meisten Träger des entsprechenden Gendefekts klinisch nicht auffallen. Die schwere Form des Syndroms ist mit der Prävalenz (Häufigkeit) von etwa 1-3 Erkrankungen auf 1 Million Einwohner sehr selten, so dass in Deutschland mit höchstens 250 Patienten zu rechnen ist. Insgesamt rechnet man für Deutschland mit etwa 10.000 behandlungsbedürftigen Patienten.

Das Erscheinungsbild des vWS ist sehr heterogen und wird in drei Typen eingeteilt, wobei der Typ 2 in 4 weitere Subtypen untergliedert wird (2A, 2B, 2M, 2N):

Der Typ 1 liegt bei einem teilweisen Mangel des vWF vor. Beim Typ 2 sind Struktur und Funktion des vWF gestört und beim Typ 3 fehlt der vWF völlig.

Nach einer aktuellen Untersuchung von Schneppenheim & Budde an 322 Patienten in Deutschland waren 36% (115) an Typ 1, 61% (196) an Typ 2 und 3% (11) an Typ 3 erkrankt, wobei die 196 Patienten des Typs 2 sich wie folgt auf die Subtypen verteilten:

  • Typ 2A: 89% (174)
  • Typ 2B: 6,5% (13)
  • Typ 2M: 2,5% (5)
  • Typ 2N: 2% (4)

Beim Typ 1 ist die Menge des vWF im Blut vermindert. Die Verteilung der Multimere ist meist normal und der vorhandene vWF zeigt eine normale Funktion. Die Vererbung ist fast immer autosomal dominant.

Beim Typ 2A liegt eine Verschiebung von den großen zu den kleinen Multimeren vor, so dass die großen Multimere fehlen und die kleinen vermehrt nachweisbar sind. Der Erbgang kann sowohl dominant als auch rezessiv sein, wobei ersterer überwiegt. Mehrere Mutationen sind bekannt, die entweder die Synthese der großen Multimere verhindern oder zu einem schnelleren Abbau dieser Multimere führen.

Der Typ 2B zeichnet sich durch eine erhöhte Affinität (Bindungsfähigkeit) des vWF zu den Thrombozyten aus. Dadurch bindet der vWF schon unter normalen Bedingungen, also in Abwesenheit einer Blutgefäßschädigung, an die Thrombozyten, was zu einem beschleunigten Abbau der beiden Komponenten führt. Hiervon sind am stärksten die großen Multimere betroffen. Der Erbgang ist dominant.

Die Bindung zwischen vWF und den Plättchen oder der verletzten Stelle (Kollagen) ist beim Typ 2M gestört. Die Multimerenstruktur ist bei diesem Subtyp, der dominant vererbt wird, normal, was durch das „M“ für Multimer zum Ausdruck gebracht werden soll.

Die Geburtsprovinz eines der ersten beschriebenen Patienten war Namensgeber des Typs 2N(ormandie), bei dem die Bindung zwischen vWF und Faktor VIII beeinträchtigt ist. Die Multimerenstruktur und alle Plättchen-abhängigen Funktionen bleiben dabei unbeeinflusst. Da jedoch der Faktor VIII durch den vWF nicht mehr stabilisiert werden kann, ist auch dessen Aktivität im Blut reduziert, normalerweise auf Werte <25%. Damit ähnelt dieser Subtyp der Hämophilie und kann mit ihr verwechselt werden. Der Erbgang ist rezessiv.

Beim Typ 3 fehlt der vWF völlig. Wie auch beim Typ 2N kann der Faktor VIII nicht mehr stabilisiert werden, was folglich zu einem Faktor-VIII-Mangel im Blut führt, bei dem die Aktivitäten meist unter 10% liegen, aber auch auf <1% abfallen können, was zu den Hämophilie-typischen spontanen Blutungen führt.
Im Prinzip handelt es sich beim Typ 3 wie beim Typ 1 um einen quantitativen Defekt, der aber im Gegensatz zum Typ 1 eine schwere Symptomatik zeigt und auch definitiv behandlungsbedürftig ist. Hierzu werden Von-Willebrand-Faktor-haltige Faktor-VIII-Konzentrate verwendet, was allerdings wie bei der Hämophilie das Risiko der Bildung von Allo-Antikörpern (Abwehrkörper) gegen den therapeutisch verabreichten vWF birgt. Jedoch wird die Häufigkeit für dieses Ereignis mit <10% angegeben.

Diagnostik

Beim Auftreten einer entsprechenden Blutungssymptomatik bzw. Blutungsneigung ist die Erfassung der Krankengeschichte des betroffenen Patienten und seiner Familienmitglieder erforderlich, um Hinweise auf die Art der Blutstillungsstörung zu erhalten und um das weitere laboranalytische Vorgehen festlegen zu können. Das laboranalytische Vorgehen beginnt mit einer orientierenden Diagnostik, der sich eine spezifische Diagnostik zum Ausschluss bzw. zur Bestätigung eines vWSanschließt. Beim Vorliegen eines vWS müssen weitere Tests zur Bestimmung des Subtyps folgen.

Ein wichtiger Messwert in der Diagnostik des vWS ist die Blutungszeit, die durch die Geschwindigkeit der Bildung eines Plättchenpfropfes bestimmt wird und deshalb bei verminderten oder funktionsgestörten Plättchen und beim vWS verlängert ist, also einen Hinweis auf die Funktion der primären Hämostase gibt. Sie wird heute überwiegend mit der standardisierten Methode nach Ivy gemessen (Normalwertbereich: 2-7 min). Dabei wird bei gestautem Oberarm mit einem speziellen Messer eine Verletzung erzeugt und die Zeit bis zur Blutstillung gemessen. Bei verlängerter Blutungszeit muss eine Plättchenstörung ausgeschlossen werden.
Die Bestimmung der Blutungszeit direkt am Patienten verliert immer mehr an Bedeutung, da sie zunehmend durch eine apparative (In-vitro-Blutungszeitbestimmung z. B. mit PFA-100) ersetzt wird. Beide Bestimmungen können jedoch beim Typ 1 normale Blutungszeiten ergeben, wobei die apparative Methode empfindlicher ist.

Ein weiterer orientierender Test ist die Bestimmung der partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), die die Beurteilung der sekundären Hämostase (Blutgerinnung) ermöglicht. Die aPTT wird also nicht direkt durch den vWF beeinflusst, sondern man findet eine Verlängerung beim Mangel der Gerinnungsfaktoren, wie z. B. Faktor VIII und IX und somit auch beim vWS Typ 1 und Typ 2N, da hierbei der Faktor VIII ständig erniedrigt ist, da erst bei weniger als 30% der normalen vWF-Menge, der Faktor VIII nicht mehr ausreichend stabilisiert werden kann.

Spezifische von-Willebrand-Diagnostik

Liegt eine Blutungsneigung mit verlängerter aPTT vor, werden in erster Linie die Faktoren VIII und IX bestimmt, da deren Mangel am häufigsten vorkommt (Hämophilie A bzw. B). Während bei einem Faktor-IX-Mangel auf eine Hämophilie B geschlossen werden kann, muss bei einem Faktor-VIII-Mangel eine spezifische vWS-Diagnostik angeschlossen werden. Sind die dabei bestimmten vWF-Messwerte positiv liegt ein vWS vor, falls nicht, handelt es sich um eine Hämophilie A.

Die Menge des vWF wird immunologisch bestimmt und als vWF-Antigen (vWF:Ag) in E/dL (Einheiten pro dL) angeben, wobei 100 IE/dL als 100% gesetzt werden, was dem Durchschnitt eines Normalkollektivs entspricht. Dieser Messwert erlaubt keine Aussage über die Funktionstüchtigkeit des vWF, er ist aber für die Unterscheidung zwischen erniedrigtem und normalem aber funktionsuntüchtigem vWF erforderlich. Hierbei ist zu beachten, dass Menschen mit der Blutgruppe 0 von Natur aus deutlich weniger vWF in ihrem Blut haben als Menschen mit allen anderen Blutgruppen. 

Ristocetin ist ein Antibiotikum, das die Aggregation von Blutplättchen in Anwesenheit des vWF auslöst, wobei die größten Multimere am meisten zu diesem Effekt beitragen. Die Fähigkeit des vWF zusammen mit Ristocetin  diesen Effekt zu bewirken, wird als Ristocetin-Cofaktor-Aktivität (vWF:RCo) bezeichnet und in E/dL angeben.
Der Test zur Bestimmung der Ristocetin-Cofaktor-Aktivität ist zwar einfach und billig durchzuführen, und hat deshalb auch Eingang in die analytische Routine gefunden, liefert aber schwankende und oft nicht reproduzierbare Ergebnisse. Deshalb wurde der sogenannte Kollagen-Bindungs-Test entwickelt, bei dem die biologische Funktion des vWF bestimmt wird, nämlich seine Fähigkeit an Kollagen (verletzte Gefäßstelle) zu binden (Kollagen-Bindungs-Aktivität, vWF:CB). Es handelt sich hierbei um einen ELISA (Enzym Linked Immuno Sorbent Assay), der allerdings noch nicht standardisiert werden konnte und demzufolge noch nicht in der Laborroutine verwendet wird.
Der Ristocetin-induzierte Plättchen-Aggregations-Test (RIPA) misst die Menge des vWF und seine Fähigkeit an die Plättchen zu binden (Affinität des vWF zu GpIb). Nur beim Typ 2B liegt eine erhöhte RIPA vor, da hierbei die Multimere eine erhöhte Bindungsfähigkeit an die Plättchen aufweisen. Mit diesem Test kann der Typ 2B von den anderen Typen unterschieden werden.

Der vWF-Faktor-VIII-Bindungs-Test bestimmt die Bindungsfähigkeit des vWF an Faktor VIII und ist damit in der Lage den Typ 2N zu identifizieren und ihn von einer milden Hämophilie abzugrenzen. Da beim Typ 2N die Affinität des vWF zum FVIIIvermindert ist, kommt es auch zu einem Abfall des FVIII (fehlende Stabilisierung durch vWF), vWF-RCo und vWF:AG aber normal sein können, kann eine milde Hämophilie vorgetäuscht werden. Der zu untersuchende vWF wird durch Immunadsorption isoliert und dann mit geeinigtem Faktor VIII inkubiert.

Die Multimeren-Zusammensetzung des vWF wird mit Hilfe der Elektrophorese bestimmt. Das sich dabei ergebende Bandenmuster lässt sofort die Anwesenheit bzw. Abwesenheit der großen Multimere erkennen, wobei die ersten 1-5 Banden den kleinen, die nächsten 6-10 Banden den mittelgroßen und die Banden>10 den großen Multimeren entsprechen.

Einige Besonderheiten bei der Diagnose der verschiedenen Typen des vWS

Typ 1: Um Patienten mit einem leichten vWS von gesunden Menschen mit erniedrigten vWF-Mengen unterscheiden zu können, ist auch die Untersuchung von Familienangehörigen unter Berücksichtigung der Blutungssymptomatik sinnvoll.

Bei den Typen 1, 3 und 2N, die eine normale Thrombozytenfunktion ermöglichen, ist das Verhältnis von vWF:Ag zu vWF:RCo normal.

Die Unterscheidung zwischen Typ 2A und Typ 2B ist durch den RIPA möglich.

Typ 2M kann normalerweise durch einen erniedrigten RIPA von Typ 1 unterschieden werden.

Typ 2N: Da alle VW-Testergebnisse normal ausfallen können, die Faktor-VIII-Aktivität aber stark erniedrigt ist, ist eine Unterscheidung von der Hämophilie A nur durch den Faktor-VIII-Bindungs-Test möglich.

Therapie

Die beiden wichtigsten Medikamente, die zur Behandlung des Von-Willebrand-Syndroms eingesetzt werden, sind DDAVP (1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin) und Von-Willebrand-Faktor-haltige Faktor-VIII-Konzentrate (FVIII/vWF-Konzentrate).DDAVPDDAVP ist ein synthetischer Abkömmling des Hormons Vasopressin und unter dem Namen Minirin im Handel. Es wird bei milder Hämophilie und überwiegend beim Typ 1 des Von-Willebrand-Syndroms eingesetzt. Es setzt Faktor VIII und vWF aus den Körperspeichern frei und führt somit zu einem vorübergehenden 3- bis 6-fachen Anstieg der beiden Faktoren im Blut innerhalb der ersten Stunde nach der Verabreichung. Die Wirkung hält etwa 6-8 Stunden an. Minirin wird in der Dosierung von 0,3 µg / kg Körpergewicht intravenös gegeben, steht mittlerweile aber auch als Nasenspray zur Verfügung.Minirin kann nur bei den Patienten wirken, die in ihren Körperspeichern noch ausreichend funktionstüchtigen vWF besitzen. Deshalb ist Minirin beim Typ 3 und der schweren Form des Typs 2N nicht und beim Typ 2B nur bedingt wirksam. Vorsicht ist gerade bei den Patienten mit Typ 2B angeraten, weil diese durch vermehrte Freisetzung des vWF einen Thrombozytenabbau erleiden können.Generell gilt, dass die Wirkung von Minirin, gerade bei den Patienten mit Typ 2, in einem Testversuch nachgewiesen werden sollte. Eine wiederholte Gabe von Minirin kann nach 12-24 Stunden erfolgen. Die Wirksamkeit lässt jedoch mit jeder weiteren Gabe nach, da die Körperspeicher dadurch zunehmend entleert werden. Minirin darf bei Kindern wegen Krampfgefahr erst ab dem 4. Lebensjahr eingesetzt werden FVIII/vWF-Konzentrat Patienten, die auf Minirin nicht entsprechend reagieren, müssen mit einem FVIII/vWF-Konzentrat behandelt werden. Das betrifft alle Patienten mit dem Typ 3 und die meisten Patienten mit einem Typ 2. Zur Therapie kommen nur solche Konzentrate in Betracht, die eine ausreichende Menge an vWF beinhalten, wobei besonders die großen Multimere vorhanden sein sollten. Ein Konzentrat kann mit den üblichen Tests (Multimerenanalyse, Bestimmung von Ristocetinkofaktor-Aktivität und Kollagenbindungs-Aktivität) beurteilt werden. Die Konzentrate werden in der Regel nach FVIII-Einheiten dosiert. Rekombinante und monoklonal-gereinigte Faktor-VIII-Konzentrate enthalten keinen vWF und sind somit für die Therapie des VW-Syndroms nicht geeignet.Patienten mit einer schweren Ausprägung des VW-Syndroms und einer erhöhten Blutungsneigung sollten prophylaktisch 3x in der Woche jeweils mit der Dosis von 20-30 Einheiten FVIII / kg Körpergewicht behandelt werden. Dosierungsorientierung für die Behandlung von Patienten, die nicht entsprechend auf DDAVP reagieren.

Alternative Therapien

Gerade bei Schleimhautblutungen kann alleine oder zusätzlich zu Minirin bzw. FVIII/vWF-Konzentrat ein Antifibrinolytikum, wie z. B. Tranexamsäure, oral oder intravenös gegeben werden. Bei Blutungen im Mund oder Rachen kann mit einer entsprechenden Lösung gespült bzw. gegurgelt werden. Ein Antifibrinolytikum verhindert bzw. hemmt das Wiederauflösen des zur Blutungsstillung gebildeten Gerinnsels.

Kurzer historischer Abriss

1926 veröffentlichte der finnische Arzt Erik Adolf von Willebrand seine Beobachtungen an einer großen Familie mit 66 Mitgliedern auf den Åland-Inseln, von denen 23 eine Blutungsneigung zeigten, darunter auch Frauen. Da sich die Ausprägung dieser Erkrankung von denen der Hämophilie eindeutig unterschied, nannte von Willebrand diese neue Form „hereditäre (angeborene) Pseudohämophilie“. Da sich der Leipziger Hämatologe Jürgens an weiteren Untersuchungen zu dieser neuen Erkrankung beteiligte, wurde sie im deutschen Sprachraum als Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom bezeichnet, wobei heute meist jedoch nur die Kurzform „Von-Willebrand-Syndrom“ verwendet wird. Die internationale Bezeichnung lautet „von Willebrand Disease“.

In den 1950er Jahren, als es möglich wurde Faktor VIII zu messen, konnte gezeigt werden, dass das Von-Willebrand-Syndrom mit einer erniedrigten Faktor-VIII-Konzentration einhergehen kann. Ebenfalls in diesem Jahrzehnt gelang es durch Gabe von Cohn-Fraktion I oder Kryopräzipitat die Blutungszeit, die bei manchen Patienten bis auf 2 Stunden verlängert sein kann, auf Normalwerte zu verkürzen (2-7 min). Durch eine entsprechende in Schweden durchgeführte Versuchsreihe ergab sich, dass nicht der Faktor VIII im Kryopräzipitat, sondern ein bisher unbekannter Stoff für diese Wirkung verantwortlich sein muss.

Anfang der 1960er Jahre konnte von mehreren Arbeitsgruppen gezeigt werden, dass Patienten mit VW-Erkrankung eine verminderte Thrombozyten-Aggregationsfähigkeit aufweisen.

Einen Schub erhielt die weitere Erforschung dieser Erkrankung, als 1967 bekannt wurde, dass die beiden gerade erstmals entwickelten Faktor-VIII-Konzentrate (Hyland, American Red Cross) die Blutungszeit bei VW-Patienten nicht verkürzen konnten, obwohl die Faktor-VIII-Aktivität deutlich angehoben wurde (die Präparate enthielten keinen wirksamen vWF).
1971 wurde dann klar, dass VW-Patienten ein bestimmtes Protein gar nicht oder nur in verminderter Konzentration oder funktionsuntüchtiger Form besitzen. Dieses Protein wurde wegen seiner Beziehung zu Faktor VIII als Faktor-VIII-assoziiertes Antigen bezeichnet.
Im gleichen Jahr wurde erkannt, dass das Antibiotikum Ristocetin in der Lage ist, Thrombozyten von Normalpersonen sowie hämophilen Patienten aber nicht von VW-Patienten zu aggregieren. Das Protein, das mit dieser Funktion verknüpft sein musste, wurde fortan als VW-Faktor oder Ristocetin-Cofaktor bezeichnet.

In den folgenden Jahren wurde dann die Struktur des VW-Faktors, seine Beziehung zum Faktor VIII und 1981 auch seine Gensequenz aufgeklärt