Das Von-Willebrand-Syndrom
Das Von-Willebrand-Syndrom ist mit einer Häufigkeit von etwa 1% die häufigste angeborene Blutstillungsstörung. Sie betrifft Männer und Frauen gleichermaßen. Diese Erkrankung wird durch einen Mangel oder eine Funktionsstörung des Von-Willebrand-Faktors (VWF) verursacht, der in der frühen Phase der Blutstillung die Anheftung der Thrombozyten an die verletzte Stelle des Blutgefäßes (Kollagen, durch die Verletzung freigelegt) vermittelt und anschließend das weitere Wachstum von Thromben (Gerinnsel, Blutpfropf) unterstützt (primäre Hämostase). Der Von-Willebrand-Faktor stabilisiert aber auch den Faktor VIII (FVIII) im Blut, so dass ein vollständiger Mangel an VWF, wie er bei der schweren Form des von-Willebrand-Syndroms vorkommt, zusätzlich einen Mangel an FVIII bedingt.
Der Von-Willebrand-Faktor besteht aus einem Gemisch von Polymeren, sogenannte Multimere, die einen unterschiedlichen Polymerisationsgrad aufweisen, wobei die größten Multimere auch die höchste Aktivität zeigen.
Geschichtliches
1926 veröffentlichte der finnische Arzt Erik Adolf von Willebrand seine Beobachtungen an einer großen Familie mit 66 Mitgliedern auf den Åland-Inseln, von denen 23 eine Blutungsneigung zeigten, darunter auch Frauen. Da sich die Ausprägung dieser Erkrankung von denen der Hämophilie eindeutig unterschied, nannte von Willebrand diese neue Form „hereditäre (angeborene) Pseudohämophilie“. Da sich der Leipziger Hämatologe Jürgens an weiteren Untersuchungen zu dieser neuen Erkrankung beteiligte, wurde sie im deutschen Sprachraum als Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom bezeichnet, wobei heute meist jedoch nur die Kurzform „Von-Willebrand-Syndrom“ verwendet wird. Die internationale Bezeichnung lautet „von Willebrand Disease“.
In den 1950er Jahren, als es möglich wurde Faktor VIII zu messen, konnte gezeigt werden, dass das Von-Willebrand-Syndrom mit einer erniedrigten Faktor-VIII-Konzentration einhergehen kann. Ebenfalls in diesem Jahrzehnt gelang es durch Gabe von Cohn-Fraktion I oder Kryopräzipitat die Blutungszeit, die bei manchen Patienten bis auf 2 Stunden verlängert sein kann, auf Normalwerte zu verkürzen (2-7 min). Durch eine entsprechende in Schweden durchgeführte Versuchsreihe ergab sich, dass nicht der Faktor VIII im Kryopräzipitat, sondern ein bisher unbekannter Stoff für diese Wirkung verantwortlich sein muss.
Anfang der 1960er Jahre konnte von mehreren Arbeitsgruppen gezeigt werden, dass Patienten mit VW-Erkrankung eine verminderte Thrombozyten-Aggregationsfähigkeit aufweisen.
Einen Schub erhielt die weitere Erforschung dieser Erkrankung, als 1967 bekannt wurde, dass die beiden gerade erstmals entwickelten Faktor-VIII-Konzentrate (Hyland, American Red Cross) die Blutungszeit bei VW-Patienten nicht verkürzen konnten, obwohl die Faktor-VIII-Aktivität deutlich angehoben wurde (die Präparate enthielten keinen wirksamen VWF).
1971 wurde dann klar, dass VW-Patienten ein bestimmtes Protein gar nicht oder nur in verminderter Konzentration oder funktionsuntüchtiger Form besitzen. Dieses Protein wurde wegen seiner Beziehung zu Faktor VIII als Faktor-VIII-assoziiertes Antigen bezeichnet.
Im gleichen Jahr wurde erkannt, dass das Antibiotikum Ristocetin in der Lage ist, Thrombozyten von Normalpersonen sowie hämophilen Patienten, aber nicht von VW-Patienten zu aggregieren. Das Protein, das mit dieser Funktion verknüpft sein musste, wurde fortan als VW-Faktor oder Ristocetin-Cofaktor bezeichnet.
In den folgenden Jahren wurde dann die Struktur des VW-Faktors, seine Beziehung zum Faktor VIII und 1981 auch seine Gensequenz aufgeklärt.
Symptome
Das Von-Willebrand-Syndrom führt zu einer erhöhten Blutungsneigung, wobei Schleimhautblutungen im Vordergrund stehen. Am häufigsten sind Nasenbluten und oberflächliche Hämatome (blaue Flecken) sowie eine verlängerte und verstärkte Menstruationsblutung bei der Frau.
Auch schwere, unstillbare Blutungen nach einer Geburt können auftreten und sind auch heute immer noch ein Grund für eine Gebärmutterentfernung, wenn ein ursächliches VW-Syndrom nicht diagnostiziert worden ist.
Blutungen im Magen-Darm-Trakt und im Nierensystem können ebenfalls vorkommen. Ein von-Willebrand-Syndrom wird meist durch Blutungskomplikationen nach einer Mandelentfernung oder Zahnextraktion erstmals auffällig. Muskelblutungen oder Gelenkblutungen wie bei der Hämophilie sind selten. Nur bei der schweren Form (Typ 3, siehe weiter unten), von der in Deutschland etwa 250 Patienten betroffen sind, kommt es wegen des begleitenden Mangels an Faktor VIII auch zu den Hämophilie-typischen Symptomen.
Klassifizierung
Das Von-Willebrand-Syndrom ist eine meist autosomal dominant vererbte Blutungsneigung, die durch den Mangel oder eine fehlerhafte Struktur des Von-Willebrand-Faktors bedingt ist. Es ist die häufigste vererbbare Blutstillungsstörung, deren Häufigkeit mit 0,8 bis 1,3% angegeben wird, wobei allerdings die meisten Träger des entsprechenden Gendefekts klinisch nicht auffallen. Die schwere Form des Syndroms ist mit der Prävalenz (Häufigkeit) von etwa 1-3 Erkrankungen auf 1 Million Einwohner sehr selten, so dass in Deutschland mit höchstens 250 Patienten zu rechnen ist. Insgesamt rechnet man für Deutschland mit etwa 10.000 behandlungsbedürftigen Patienten.
Das Erscheinungsbild des VWS ist sehr heterogen und wird in drei Typen eingeteilt, wobei der Typ 2 in 4 weitere Subtypen untergliedert wird (2A, 2B, 2M, 2N):
Der Typ 1 liegt bei einem teilweisen Mangel des VWF vor. Beim Typ 2 sind Struktur und Funktion des VWF gestört, und beim Typ 3 fehlt der VWF völlig.
Nach einer aktuellen Untersuchung von Schneppenheim & Budde an 322 Patienten in Deutschland waren 36% (115) an Typ 1, 61% (196) an Typ 2 und 3% (11) an Typ 3 erkrankt,
wobei die 196 Patienten des Typs 2 sich wie folgt auf die Subtypen verteilten:
Typ 2A: 89% (174)
Typ 2B: 6,5% (13)
Typ 2M: 2,5% (5)
Typ 2N: 2% (4)
Beim Typ 1 ist die Menge des VWF im Blut vermindert. Die Verteilung der Multimere ist meist normal und der vorhandene VWF zeigt eine normale Funktion. Die Vererbung ist fast immer autosomal dominant.
Beim Typ 2A liegt eine Verschiebung von den großen zu den kleinen Multimeren vor, so dass die großen Multimere fehlen und die kleinen vermehrt nachweisbar sind. Der Erbgang kann sowohl dominant als auch rezessiv sein, wobei ersterer überwiegt. Mehrere Mutationen sind bekannt, die entweder die Synthese der großen Multimere verhindern oder zu einem schnelleren Abbau dieser Multimere führen.
Der Typ 2B zeichnet sich durch eine erhöhte Affinität (Bindungsfähigkeit) des VWF zu den Thrombozyten aus. Dadurch bindet der VWF schon unter normalen Bedingungen, also in Abwesenheit einer Blutgefäßschädigung, an die Thrombozyten, was zu einem beschleunigten Abbau der beiden Komponenten führt. Hiervon sind am stärksten die großen Multimere betroffen. Der Erbgang ist dominant.
Die Bindung zwischen VWF und den Plättchen oder der verletzten Stelle (Kollagen) ist beim Typ 2M gestört. Die Multimerenstruktur ist bei diesem Subtyp, der dominant vererbt wird, normal, was durch das „M“ für Multimer zum Ausdruck gebracht werden soll.
Die Geburtsprovinz eines der ersten beschriebenen Patienten war Namensgeber des Typs 2N(ormandie), bei dem die Bindung zwischen VWF und Faktor VIII beeinträchtigt ist. Die Multimerenstruktur und alle Plättchen-abhängigen Funktionen bleiben dabei unbeeinflusst. Da jedoch der Faktor VIII durch den VWF nicht mehr stabilisiert werden kann, ist auch dessen Aktivität im Blut reduziert, normalerweise auf Werte <25%. Damit ähnelt dieser Subtyp der Hämophilie und kann mit ihr verwechselt werden. Der Erbgang ist rezessiv.
Beim Typ 3 fehlt der VWF völlig. Wie auch beim Typ 2N kann der Faktor VIII nicht mehr stabilisiert werden, was folglich zu einem Faktor-VIII-Mangel im Blut führt, bei dem die Aktivitäten meist unter 10% liegen, aber auch auf <1% abfallen können, was zu den Hämophilie-typischen spontanen Blutungen führt.
Im Prinzip handelt es sich beim Typ 3 wie beim Typ 1 um einen quantitativen Defekt, der aber im Gegensatz zum Typ 1 eine schwere Symptomatik zeigt und auch definitiv behandlungsbedürftig ist. Hierzu werden Von-Willebrand-Faktor-haltige Faktor-VIII-Konzentrate verwendet, was allerdings wie bei der Hämophilie das Risiko der Bildung von Allo-Antikörpern (Abwehrkörper) gegen den therapeutisch verabreichten VWF birgt. Jedoch wird die Häufigkeit für dieses Ereignis mit <10% angegeben.
Diagnostik
Zur Diagnostik des Von-Willebrand-Syndroms werden die folgenden Parameter bestimmt:
Die Blutungszeit (meist nach der Methode von Ivy) ist bei gestörter Plättchenfunktion und beim Von-Willebrand-Syndrom verlängert und verschafft einen ersten Eindruck von der Funktionstüchtigkeit der primären Hämostase.
Die Menge an VWF ohne Berücksichtigung der Aktivität wird durch das von-Willebrand-Faktor-Antigen (VWF:AG) gegeben.
Die Ristocetincofaktor-Aktivität (VWF:RCo) repräsentiert die Aktivität des VWF (ausgedrückt in % bezogen auf den Durchschnitt eines Normalkollektivs). Trotz einigen Mängeln der zur Zeit etablierte Test zur Aktivitätsbestimmung.
Die Kollagenbindungs-Aktivität (VWF:CB) erfasst die Bindung an Kollagen und damit im Gegensatz zur VWF:RCo eher die biologische Aktivität des VWF. Der Test ist jedoch noch nicht standardisiert und etabliert.
Die Multimerenanalyse durch Gelelektrophorese trennt die Multimeren entsprechend ihrer Größe auf und lässt die jeweilige Häufigkeit erkennen.
Die Faktor-VIII-Bindungskapazität gibt die Faktor-VIII-Menge an, die der zu untersuchende VWF binden kann. Hiermit kann der Typ 2N von einer Hämophilie unterschieden werden.
Mit der Ristocetin-induzierten Plättchenaggregation (RIPA) wird eine erhöhte Bindungsfähigkeit des VWF an Plättchen erfasst. Damit kann der Typ 2B identifiziert werden.
Vertiefende Informationen
Therapie
Patienten, die nicht entsprechend auf DDAVP reagieren, müssen bei Blutungen und vor operativen Eingriffen mit Blutungsgefahr mit einem FVIII/VWF-Konzentrat behandelt werden. Das betrifft Patienten mit Typ 3, die meisten Patienten mit Typ 2 und Patienten mit einer schweren Ausprägung des Typ 1. Dosis und Dauer der Therapie richten sich hierbei nach der klinischen Situation (siehe hierzu: "Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten“ Bundesärztekammer 2002, 2. Auflage).
Typ 1: DDAVP, Tranexamsäure, (FVIII/VWF-Konzentrat)
Typ 2: FVIII/VWF-Konzentrat, Tranexamsäure, (DDAVP)
Typ 3: FVIII/VWF-Konzentrat, Tranexamsäure
Typ 3: DDAVP unwirksam
Typ 2B: Vorsicht bei DDAVP!
Typ 2N: DDAVP in schweren Fällen unwirksam
Generell gilt: Wirkung von DDAVP in einem der Therapie vorausgehenden Test nachweisen! Kinder unter 4 Jahren nicht für die Therapie mit DDAVP geeignet!
Quelle: www.haemophilieportal.de
Weitere Informationen rund um das von-Willebrand-Syndrom finden Sie auch auf der Homepage des Netzwerkes vWS - eine Initiative zur Früherkennung des von-Willebrand-Syndroms: www.netzwerk-von-willebrand.de.